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更新日期:"2008-08-31" 記者:文∕李名揚

「我不要做me too的研究！」正是這種信念推動翁啟惠進入艱難複雜的醣分子領域，經過多年抽絲剝繭，現在總算對醣分子有一些初步了解，並得以應用到各種疾病的診治。

很多人喜歡用「大器晚成」來形容中研院院長翁啟惠，因為他31歲才赴美留學，但更多人好奇的是，他34歲便獲得麻省理工學院（MIT）化學博士學位，拿到博士12年後，就當選中研院院士，更在2003年回台灣後，快速帶領團隊做出一系列成果。他是怎麼做到的？

翁 啟惠1948年出生於嘉義縣義竹鄉，小學四年級之前，他的功課並不好，到了小五才突然開竅，成為班上唯一考上台南一中初中部的學生，後來又直升高中部。此 時他對化學產生興趣，並獲得保送清華大學化學系的機會，但因家人希望他讀醫科，於是高三下學期他放棄保送資格，轉到要考生物的丙組，卻沒考上台灣大學醫學 系，只好進入第二志願台大農化系。事後回想，他很慶幸當年沒考上醫科，因為「自己可能無法成為一位好醫生」。

但翁啟惠並不喜歡農化系的課，本來要轉化工系，又不喜歡工程，所以只好留下來。這段時間他並沒有專心於課業上，而是廣泛閱讀，整天胡思亂想，尋找自己的興趣，最後還是決定畢業後回到自己最喜歡的化學領域，跟隨台大化學系教授王光燦研究蛋白質合成。

翁 啟惠跟隨王光燦八年（台大化學系一年、中研院生化所七年）才出國留學，前三年他其實就申請到美國的大學，但總覺得還不清楚自己的興趣，於是決定留在台灣跟 著王光燦做研究，一方面摸索方向，同時修讀台大生化科學所碩士班；31歲時他出國留學，雖然起步比較晚，但由於過往研究表現傑出（已發表35篇論文），不 但在中研院留職留薪，還成為第一位以全額獎學金直接進入MIT化學系攻讀博士的台灣學生。

雖然研究了八年的蛋白質化學，但翁啟惠認為這個 領域已經逐漸成熟，繼續做下去也沒什麼機會獲得重大創新突破了。他知道MIT化學系教授懷特賽茲（George Whitesides）正在研究酵素有機合成，將來可能可以應用在複雜分子（包括醣分子）的研究上，就決定跟著懷特賽茲，研究以酵素為主的新化學合成法。

翁啟惠到了MIT才真正確認自己的興趣，於是夜以繼日地工作，連假日都進實驗室。他說雖然當時身體感覺很疲倦，但心情卻很亢奮，希望趕快獲得成果；一旦有新發現，更覺得一切都值得了。

他 只用了三年就獲得博士學位，原本該回到中研院履行留職留薪的契約，但中研院剛好沒有職缺，當時台灣的大學也沒有生化科學所博士班，因此他決定留在美國。王 光燦為了勸他回台，特地飛去美國，但聽了懷特賽茲的一席話：「翁啟惠如果留在美國，會成為不得了的大學者。」才打消念頭。翁啟惠還為此賣掉台北的房子，把 三年的薪水還給中研院。



因為好奇而跨入新領域

翁啟惠先在哈佛大學做了一年博士後研究，1983年到德州 農工大學化學系擔任教職，繼續利用酵素合成複雜分子的研究，並將重心轉移到最複雜的醣分子合成上。他選擇進入這個領域純粹是因為「好奇」，因為他知道醣分 子非常複雜，難以用人工的化學方法合成，但認為一定有生物方法可以合成；而且應該不只能合成天然存在的生物分子，也可以合成自然界中不存在的分子。

他利用當時剛問世的遺傳工程技術，將酵素的基因植入大腸桿菌，讓大腸桿菌產生特殊的酵素，並藉由改變此酵素的胺基酸序列，創造出新的酵素來合成非自然界的新分子。翁啟惠自認是化學家，然而遇到用化學做不到的事，他就結合化學與生物方法做出來。

由 於醣分子的高度複雜性，科學家比較少花心力在上面，而專注於DNA、蛋白質的研究。但人體內有90%以上的蛋白質都和醣分子連接在一起，形成醣蛋白，翁啟 惠認為其中一定有道理，只是還沒有人知道，於是他決定選擇醣分子做為研究題目，因為這是關鍵問題，只要解開謎團，就可以進入全新的領域。至於困難度，倒不 是他在意的問題，他說研究工作面對的就是「未知」，「我的大部份研究都失敗，但總會有新方向出來，可以進行下一步研究。」

選了這個題目， 最大的困擾是不易申請到研究經費，因為當時沒有人知道醣為何會和蛋白質連接在一起，翁啟惠也說不出醣和疾病的關係。幸好他在MIT的三年努力，建立了他口 中的「幸運」，因為他在那三年發表了20多篇論文，是一般博士生的7~8倍，研究成果相當傑出，使他在1985和1986年連續獲得美國生物醫學西樓學者 獎和美國總統青年化學家獎，這兩項大獎的獎金提供他充份的研究經費，讓他可以放手去做研究。



「一鍋式反應」留名科學史

翁 啟惠在德州農工大學四年即升為正教授，1989年應史丹佛大學之聘擔任教授，在前往加州看環境的回程，順道去聖地牙哥的斯克里普斯研究院演講，演講一結 束，院長就提出一份條件優渥的合約，希望聘請他擔任新成立的化學系主任。翁啟惠考慮到斯克里普斯研究院在生物醫學領域非常知名，雖然沒有研究化學的經驗， 但應該很有潛力，就決定受聘，但婉拒行政職，只願意當講座教授，專心從事研究。

翁啟惠在斯克里普斯研究院待了14年，逐漸解開醣分子的秘密。他發明的「一鍋式酵素反應」，是首次採用生物方法合成複雜的醣分子，而且到現在為止，仍是唯一可大量合成寡醣的方法。

人 體細胞表面醣蛋白上的醣分子是寡醣，每一種寡醣中的各個單醣有其特殊連接方式，若連接方式錯誤，就無法成為正確的寡醣。自然界是用酵素讓單糖結合為寡糖， 翁啟惠模仿天然的合成法，先徹底了解酵素與單醣之間的關聯性，然後找出適當酵素來活化單醣，再用另一種酵素將已活化的單醣連接起來，這樣只要將正確的單醣 和酵素都放進一個鍋子裡，就可合成所需的寡醣。

這種用酵素合成的方式，雖可大量合成，但其困難點在於不易取得足夠多種的酵素來合成全部可 能的天然產物，並且難以合成出非天然的產物。因此翁啟惠發明了另一套「程式化一鍋式多醣合成法」，用化學而非生物方法來合成寡醣，可以合成任何一種天然或 非天然的寡醣，雖然量不大，但已足夠進行後續實驗。
以傳統化學方式合成特定寡醣時，必須先將每一單醣分子上不需作用的連接點用保護基「罩」起來，只留下可反應的連接點，讓兩個單醣結合成雙醣，如此反覆操作，才能得到所需的寡醣，過程非常繁複，合成一種寡醣約需1~2年時間。
人體內有九種重要的單醣，翁啟惠發現任一種單醣若加上不同的保護基，反應活性也會改變，於是他為每一種單醣都設計了20~30種安裝保護基的方式，做出各種活性高低不同的單元（building block，已安裝保護基的單醣），然後將這些統統輸入電腦，建成資料庫。

【欲閱讀完整的豐富內容，請參閱科學人2008年第79期9月號】